Le 20 avril 1859, la 2ème guerre d'indépendance italienne, plus connue sous le nom de Campagne d'Italie de 1859 , est lancée. Le comte Camillo Benso de Cavour , piémontais né de famille d'origine savoyarde, s'allie à Napoléon pour imaginer un programme d'intervention militaire commun en cas de conflit ouvert avec l'Autriche. Si guerre il devait y avoir, cette collaboration aboutirait en cas de victoire à l'annexion du nord de l'Italie par le Piémont, et l'annexion de Nice et de la Savoie par la France. Mais cette deuxième guerre faillit ne pas aboutir. Les français décident de retirer leurs troupes en signant avec les Autrichiens l'armistice de Villafranca le 11 juillet, mettant à mal les accords passés avec Cavour. Celui-ci démissionne de ses fonctions politiques, mais est vite rattrapé par les Anglais qui se déclarent à leur tour pour l'unification de l'Italie, avec pour objectif de minimiser l'influence de la France sur les petits états.
C'est en janvier 1860 que Cavour revient sur le devant de la scène, en déclarant l'annexion par le Piémont des états d'Italie centrale. En effet, pour éviter le retour des forces autrichiennes il organise un « Plébiscite » (référendum) où l'on demande au peuple italien, au suffrage universel masculin, s'il veut un Etat séparé, ou un royaume constitutionnel avec Victor Emmanuel II comme roi. Il en découla le rattachement au Royaume de Sardaigne des duchés de Parme, Modène et la Toscane. Et comme pour montrer que les efforts de la France en début de guerre n'étaient pas oubliés et jugés fort utiles, Cavour offre Nice et la Savoie à la France, comme prévu dans les accords initiaux.
Giuseppe Garibaldi sera un des généraux que l'histoire retient pour avoir mené plusieurs batailles. Il part de Gênes et débarque le 11 mai 1860 à Marsala en Sicile à la tête d'une armée de volontaires, les fameuses chemises rouges. Cette expédition des MILLE contraint le Roi des Deux Siciles (François II) à l'exil. Garibaldi continue son ascension en Calabre et en Campanie qui seront rattachées, ainsi que la Sicile insulaire, au royaume d'Italie après les plébiscites du 21 et 22 octobre 1860.